Долгая дорога в клинику

Лекарственный сектор справедливо считается одним из самых сложных для инвестирования. Это, наверное, самая наукоемкая область на финансовом рынке, что делает порог входа в нее довольно высоким. Попробуем разобраться, как устроены сектор и его финансирование, какие инвесторы и как на нем зарабатывают, и каковы перспективные тенденции.

Текст: Илья Ясный, к.х.н., руководитель научной экспертизы и партнер фонда LanceBio Ventures

Разработка лекарств — очень рискованная деятельность: по статистике лекарство, которое испытано только на животных, дойдет до рынка с вероятностью 1%, а если его начали исследовать на людях — в среднем эта вероятность составляет меньше 10% (рис.1). Разработка лекарств — одна из самых зарегулированных областей человеческой деятельности. Поскольку речь идет о здоровье и жизни людей, весь процесс очень жестко контролируется, что делает его достаточно дорогим. Также в отличие от IT-стартапов, которые могут получить поток клиентов и выручки в пределах года после основания, биотех-стартапу на это требуется обычно лет десять и сотни миллионов долларов. Поэтому провалы на этом рынке особенно болезненны, компания может за день потерять 95% стоимости, а инвесторы — свои вложения. Однако в связи с высокими рисками велик и потенциальный выигрыш. Нередки случаи, когда компания за день вырастает в стоимости в 2–3 раза (например, Provention Bio выросла в цене на 260% после объявления о покупке компанией Sanofi), а за год — в 5 и более (можно вспомнить Moderna, Greenwich LifeSciences или Akero Therapeutics). Инвестору вовсе не обязательно ждать самоокупаемости — большинство выходов происходит раньше, через IPO или M&A. Повысить вероятность успеха можно, но только глубоко разобравшись в секторе и получив длительный опыт работы в нем, — именно поэтому справедливо мнение, что этот сектор подходит только для профессиональных инвесторов.

Большинство новых лекарств разрабатывается в США и ЕС, там же наиболее развитое регулирование лекарственной отрасли. В США наиболее ликвидный рынок публичных биотех-компаний, поэтому далее сосредоточимся практически полностью на США.

Путь лекарства и финансирование

Очень упрощенно путь лекарства от изобретения до рынка можно представить в виде линейной схемы, как на рис. 2 (на самом деле она, конечно, не линейна, а полна развилок, тупиков и возвратов).


Как правило, идея нового лекарства рождается либо в университетских лабораториях, либо у опытных специалистов, долгое время проработавших в индустрии, либо в исследовательских отделах больших компаний. В первых двух случаях рано или поздно появляется стартап и начинается его финансовая история. На раннем этапе стартап может финансироваться грантами. Также распространенная практика, особенно у начинающих стартаперов, — брать деньги у FFF, то есть Friends (друзей), Family (семьи), Fools (дураков). Это, конечно, шутка, но доля правды в ней есть, только корректнее вместо дураков подставить бизнес-ангелов. Впрочем, поскольку разработка лекарств — дело достаточно дорогое, довольно скоро приходится искать более надежный и крупный источник денег. Здесь на сцену выходят венчурные фонды (рис.3).


Биотех-венчурные фонды — это высокоспециализированные организации с профессионалами, которые зачастую сами поработали в индустрии или регуляторных органах и не первый десяток лет занимаются инвестициями только в биотех. Именно они обеспечивают «конвейер» разработки лекарств, который поставляет каждый год на рынок США 30–50 новых препаратов. Кстати, отсутствие профессиональных инвесторов в капитале компании — плохой признак, что иллюстрируется примером Theranos — печально известную компанию не поддержал ни один биотех-фонд (Компания, основанная харизматичной Элизабет Холмс, намеревалась диагностировать десятки заболеваний по одной капле крови. После того как стало известно о подделке данных, обмане инвесторов и злоупотреблениях в компании, Холмс получила тюремный срок.). Венчурные фонды очень внимательно изучают научную составляющую разработок компании и все остальные ее аспекты: команду, производство, интеллектуальную собственность, потребность и рынок, стратегию разработки и регуляторный план. Биотех-фонды различаются по размеру, стратегии и фокусу. Некоторые предпочитают инвестировать только в синдикате, другие забирают весь раунд. Есть те, что вкладывают в последний частный раунд перед IPO, есть такие, которые заходят в компанию на ранней стадии или даже сами участвуют в ее создании. Последний подход практикуют такие знаменитые бостонские фонды, как Atlas Ventures, Third Rock Ventures или Flagship Ventures (прославившийся среди широкой публики благодаря инвестиции в компанию Moderna). Отдельная категория фондов — венчурные подразделения крупных фармкомпаний. Почти у каждой биг фармы есть такие: это не столько финансовый инструмент, сколько способ держать руку на пульсе новых разработок, заходить в потенциально перспективные компании и следить за тем, как они развиваются, помогая при этом своим опытом и связями.

В случае успеха повышается вероятность того, что фирма будет куплена биг фармой. Наконец, когда стоимость компании дорастает примерно до $200–500 млн, это становится слишком большим раундом для венчурных фондов. Поэтому следующий шаг — как правило, IPO (подавляющее большинство биотех-компаний выходит на NASDAQ). До середины 2010-х это чаще всего происходило с компаниями после фазы II клинических исследований, когда получены доказательства концепции на людях и требуются большие деньги на фазу III и коммерческий запуск. В последние годы на IPO все чаще выходят компании ранних стадий, иногда даже до начала клинических исследований. Так называемое окно IPO то открывается, то закрывается, когда окно открыто, стартапу относительно проще выйти на публичный рынок, и стоимость компании после IPO растет на ожиданиях от будущих успехов.

Когда окно закрыто, компаниям трудно выйти на биржу, а те, что выходят, часто падают в цене. Например, Beam Therapeutics вышла на публичный рынок по цене $17 за акцию в 2020 году и почти не опускалась ниже этой цены, торгуясь в основном в районе $33 за акцию. Prime Medicine из того же сектора генного редактирования вышла в 2022-м также по $17 за акцию, сразу немного упала и через полгода потеряла 30% стоимости.

Выход на IPO — желанное событие для инвесторов частных раундов, так как они могут продать свои акции через полгода, после окончания так называемого lock-up периода. Широко открытое окно IPO в конце 2020 года привело к тому, что на биржу вышло множество компаний ранних стадий, среднее их качество упало, и надулся типичный пузырь. Он лопнул в феврале 2021 года, и до сих пор (весна 2023-го) по этой причине и ряду других сектор находится в самом затяжном и глубоком падении за всю историю. Оценки большинства публичных компаний упали, причем у многих они меньше, чем количество средств на счетах (то есть Enterprise Value компаний с точки зрения рынка оцениваются отрицательно). Разумеется, бесконечно так продолжаться не может, и сектор ждет разворот, но вот когда — точно никто сказать не может. Падение публичного биотеха не могло не отразиться и на частных компаниях: многие компании теперь поднимают новые раунды без step-up (повышения стоимости по сравнению с предыдущим раундом), а то и вынуждены снижать свои оценки. Конечно, ряд компаний банкротятся или объединяются, чтобы пережить трудные времена.

У компаний на публичном рынке тоже есть способы поднять деньги, и, как правило, это уже не венчурные фонды, а другие финансовые организации — кроссоверные фонды и хедж-фонды (такие как RA Capital, Perceptive Advisors, Baker Brothers). Кроссоверные фонды специализируются на раундах pre-IPO и IPO, хедж-фонды чаще всего покупают акции с публичного рынка. Публичные компании поднимают деньги двумя основными способами — PIPE и SPO. В ходе PIPE (private investment in public equity) публичная компания выпускает акции, которые продает в частном порядке ограниченному числу фондов. Часто в таких раундах участвуют и венчурные фонды. В ходе SPO (secondary public offering) компания объявляет о дополнительном выпуске акций и выбрасывает их на рынок. Куда же идут все эти деньги, которые компания в таких количествах поглощает от инвесторов?

На рис. 4 приведена примерная усредненная стоимость трех фаз клинического исследования. Итоговая стоимость $172,7 млн в расчете на лекарство занижена, потому что в типичном случае проводится не по одному исследованию каждой фазы, а по нескольку. Только в случае препаратов для редких болезней (так называемых орфанных) есть поблажки в плане количества пациентов, необходимого для регистрации. Головокружительная стоимость вывода лекарства на рынок в $2,5 млрд — это, понятно, не прямые затраты, а сумма, учитывающая все лекарства, которые провалились по дороге, то есть затраты с учетом риска.

Типы бизнес-моделей инноваций

Помимо уже упомянутой модели, при которой компания образуется как spinoff университетской разработки, существует еще ряд способов организации создания новых лекарств. Как уже говорилось, компании сами могут создавать венчурные фонды — такая модель называется venture creation. При этом фонд активно ищет разработки, которые еще не вступили на путь коммерциализации, и назначает в новую компанию своих сотрудников — так называемых Entrepreneurs in residence — в качестве топ-менеджмента. Некоторые фонды сначала даже проверяют разработку в независимых лабораториях и пытаются убедиться в разумности концепции. На это может уйти примерно год и около $5 млн. Если идея прошла проверки, фонд щедро финансирует компанию, забирая за это большую часть капитала. Некоторые компании могут первое время существовать, используя инфраструктуру биг фарм, созданную специально для поддержки начинающих компаний, — акселераторы и инкубаторы. Биг фармы заинтересованы в постоянном потоке инноваций (причины этого рассмотрим в следующем разделе), поощряют компании грантами, предоставляют лабораторные площади и опытных менторов, обучающих неопытных биотех-инноваторов.

Выходы для инвестора

Хотя IPO хотя и наиболее частый способ выхода для частного инвестора, он не всегда срабатывает — инвестору частного раунда нужно ждать полгода после IPO для продажи своих акций, и компания может за это время опуститься в цене ниже стоимости частного раунда, на котором инвестор заходил. Причем иногда это зависит не от компании, а от ситуации на рынке — публичный рынок волатилен, хотя и ликвиден. Наиболее привлекательный выход для инвестора — M&A (слияние и поглощение), когда крупная компания покупает более мелкую за наличные деньги (иногда также за акции или опционы). Это может произойти как на этапе, когда компания еще частная, так и после выхода на IPO. M&A — во многом двигатель индустрии разработки лекарств. Биг фармы зависят от продаж блокбастеров — препаратов с годовыми продажами более $1 млрд. У каждого лекарства рано или поздно заканчивается патентная защита, после чего на рынок выходят воспроизведенные препараты (дженерики в случае низкомолекулярных веществ и биосимиляры или биоаналоги в случае биопрепаратов), и цена на них резко падает— это называется patent cliff. Поэтому биг фарме постоянно нужно пополнять портфель препаратов в разработке (так называемый pipeline) новыми потенциальными блокбастерами. Можно, конечно, купить компанию с уже имеющимся блокбастером, но таких мало, они дорогие, и у такого препарата окажется короче срок патентной защиты. Поэтому биг фарма предпочитает покупать более ранние, хоть и более рискованные биотех-компании и выращивать препараты уже внутри себя. Пытаться предсказать, какие компании будут куплены биг фармой, — дело довольно неблагодарное: переговоры ведутся секретно, и до пресс-релиза о покупке полагаться на слухи ненадежно. Количество M&A — довольно хороший показатель состояния сектора. В 2021-м активность M&A значительно упала (рис. 5), и только к концу 2022-го наметилось некоторое оживление — Amgen объявил о покупке Horizon за $28 млрд в декабре, а в марте 2023-го Pfizer согласился купить Seagen за $43 млрд.


Еще один источник капитала для компании, который иногда становится выходом для инвестора, — лицензионные сделки. Как правило, все же этот капитал идет на счет компании и расходуется для финансирования будущих операций, но иногда менеджмент может решить выкупить из него долю инвестора. Если лицензионная сделка заключается на раннем этапе, компания получает сразу относительно немного кэша (upfront payment), а прочие платежи зависят от будущих успехов (рис. 6). Нередко в условия сделки входит более тесное сотрудничество компании с биг фармой — например, биг фарма может предоставлять препарат из своего портфеля для проведения клинических исследований в комбинации с новым лекарством. Заключение лицензионной сделки — в некотором смысле валидация технологий компании (хотя бы на предмет отсутствия намеренного обмана). Оно повышает вероятность выкупа компании биг фармой в будущем — часто это оказывается выгоднее, чем платить лицензионные отчисления. Однако гарантий нет, и нередки случаи, когда лицензионные соглашения пересматриваются или расторгаются.

Типы компаний

Биотех-компании, занимающиеся разработкой лекарств, неоднородны. Некоторые нацелены только на США или другой отдельный регион, некоторые сразу готовятся к глобальной
разработке. Есть те, которые планируют разработку только до какой-то стадии, чаще всего это конец фазы II, а потом собираются найти покупателя всей компании или главного актива. Такие компании не собираются самостоятельно проводить исследования фазы III и коммерциализировать свою разработку. Есть, наоборот, те, кто заранее продумывает весь путь до рынка и готов к трансформации. Есть компании, которые предпочитают держать все сферы деятельности внутри компании, строят собственное производство, виварии с животными и т. д. Правда, что-то на аутсорс отдавать все-таки приходится — требования к тестированию лекарств на животных таковы, что только специализированные контрактные организации способны удовлетворить их. На другой стороне спектра — компании, которые отдают на аутсорс абсолютно все, кроме стратегического планирования. Их называют чисто виртуальными, и они требуют от своих немногочисленных сотрудников очень высоких компетенций и опыта.


Важное различие — между платформенными компаниями и компаниями одного актива. Платформенная компания построена вокруг какой-то технологии, которая способна порождать много активов, каждый из которых будет опираться на ноу-хау этой платформы. Это может быть новый способ расчета молекул, воздействующих на определенные мишени (мишень — это, как правило, белок в организме, воздействуя на который, можно изменить течение болезни), или новые генномодифицированные клетки, такие как CAR-T. При этом компания может вообще не планировать разрабатывать свои активы самостоятельно дальше тестирования на животных, оставаясь, таким образом, чисто платформенной и в чем-то даже сервисной. Она полагается на поток заказов, денег от лицензирования и коллабораций со стороны компаний, которым нужны продукты этой платформы. А может, наоборот, двигать вперед 2–3 актива на основе платформы, добиваясь тем самым постепенной валидации всей платформы в целом. Ведь пока платформа не валидирована, то есть не доказала свою
полезность в плане реальной клинической эффективности, ее стоимость практически нулевая — участники рынка оценивают компанию только по самому продвинутому продукту.

Что в тренде?

При анализе компаний — разработчиков лекарств очень важно отличать buzzwords (модные слова, служащие для привлечения публики) от реального содержания, а также понимать конкурентный ландшафт, потребности и степень зрелости используемых технологий. Все технологии проходят через пик завышенных ожиданий, потом падают в провал разочарования, а потом некоторые (но не все) выходят на плато продуктивности (рис. 7). Причем для разных технологий масштаб и скорость этих процессов могут отличаться. Так, некоторое время назад лекарства от старения были на пике видимости публики — на IPO выходили компании, обещающие сделать таблетку от старости (такие как Celularity или Unity), начались клинические исследования. Сейчас часть этих компаний обесценились, часть перепрофилировались и разрабатывают свои молекулы по более «скромным» показаниям.


Конечно, у человечества пока недостаточно знаний, чтобы рациональным способом разрабатывать лекарства от старости. Другая ситуация с генной и клеточной терапией: разочарование в ней наступило в 2000-х годах, особенно после смерти в клиническом исследовании 18-летнего Джесса Гелсингера, которого пытались вылечить от редкого генетического заболевания.

Примерно на десятилетия исследования в этой области практически прекратились, но 2010-е годы ознаменовались новым триумфальным подъемом: были зарегистрированы несколько терапий CAR-T, способных вылечить лейкемии и лимфомы у некоторых пациентов, генная терапия спинальной мышечной атрофии, гемофилии, редкого офтальмологического заболевания и некоторых других. Пока что это очень дорогие штучные продукты для очень небольшого числа пациентов, но идут сотни исследований, технологии имеют тенденцию дешеветь, так что новые прорывы, возможно, не за горами. Так, самые новые технологии генного редактирования, такие как CRISPR* и другие, обещают еще больше возможностей и уже находятся в клинических исследованиях.

Еще одна технология, которая много обещает сейчас, — это искусственный интеллект и BigData. Мало какая компания не включает буквы AI в свой питч, но, конечно, далеко не у всех за этим стоит глубокое содержание. AI/BigData — один из полезных инструментов, уже помогающий в таких областях, как поиск новых молекул или оптимизация здравоохранения в целом. Однако это только метод, а не панацея, способная вылечить людей. К сожалению, основная проблема при разработке лекарств — высокий риск провала на каждой стадии — связана с недостаточным пониманием биологии происходящих в организме процессов, и на ее решение AI пока существенным образом не повлиял.

Помимо уже упомянутых генной терапии и генного редактирования 2010-е годы ознаменовались расцветом ряда необычных модальностей, то есть способов воздействия на процессы в организме. Дело в том, что начиная с 1950-х годов, когда формировалась современная фарминдустрия, большинство фармпрепаратов представляли собой низкомолекулярные соединения. Начиная с 1990-х годов активно развиваются биотехнологические препараты — в первую очередь моноклональные антитела и ферменты. И наконец, с 2010-х годов появляется целый ряд других модальностей (рис. 8), которые позволяют добиться результатов, недоступных для более традиционных лекарств.


Сюда относятся РНК-препараты (ставшие знаменитыми благодаря вакцинам от SARSCoV-2 Pfizer/BioNTech и Moderna), препараты для таргетной деградации белков, противовирусные препараты и вакцины (такие как Спутник V, J&J, AstraZeneca от коронавируса), индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSCs), возможно, в будущем — микробиомные терапии и экзосомы — и, скорее всего, это только начало. Ведь методы тоже не стоят на месте: так, стоимость секвенирования генома уже упала ниже тысячи долларов, стремительно развиваются технологии работы с отдельными клетками, методы визуализации на молекулярном уровне достигли небывалых успехов. Однако традиционные лекарства тоже не уступают: большинство новых лекарств, регистрируемых каждый год, — это старые добрые низкомолекулярные соединения и белковые молекулы (примерно поровну). Верхние строчки рейтингов продаж также еще долго будут занимать моноклональные антитела (хотя в 2021–2022 годах вакцина Pfizer от SARS-CoV-2 побила все рекорды), а суммарно малые молекулы будут доминировать и через пять лет (рис. 9). И эти молекулы действительно приносят большую пользу пациентам — особенно активно в области онкологии, в лечении редких заболеваний, аутоиммунных болезней, есть успехи в неврологии, лечении ожирения.

Заключение

Как мы могли убедиться, мир разработки лекарств крайне сложен, и разобраться в нем под силу только специалистам с длительным опытом работы в секторе. У неспециализированных инвесторов есть возможность торговли акциями на публичном рынке, но без глубоких знаний в секторе — это верный путь потерять деньги, особенно если пользоваться высокорисковыми инструментами, к которым относятся и акции небольших компаний. В частные компании обычному человеку скорее всего удастся инвестировать только на ранних стадиях, даже если он миллионер, и, как правило, деньги частников берут не самые успешные компании. Профессиональные инвесторы обязательно используют портфельный подход, при котором только портфель размером больше десяти компаний может снизить риски полного провала.